文／林翰佐｜銘傳大學生物科技學系副教授，《科學月刊》總編輯。
神話故事般的「嵌合體」是什麼？
希臘神話當中的神獸；同時擁有山羊頭的獅子配上毒蛇構成的尾巴。圖／By Arezzo @ Flickr
嵌合體（chimera，也有直譯為奇美拉）原意是指一種希臘神話當中的神獸；同時擁有山羊頭的獅子配上毒蛇構成的尾巴，不過在生物科技研究上，嵌合體指的是一種同時擁有不同來源細胞所構成的個體。在基因剔除鼠（gene knock-out mice）的實驗操作當中，嵌合體是一個必要的中間產物，唯有製造出這樣的個體並令其近親交配，才會有機會獲得在特定基因上完全剃除的老鼠品系，供後續研究使用。
在操作實務上，嵌合體個體的製備需要使用胚胎幹細胞（embryonic stem cells），將這些具備完整之多能分化性（pluripotency）的胚胎幹細胞利用顯微注射的方式植入到另外一個囊胚期（blastocyst）的受精卵中，這些幹細胞便可以完美的成為胚胎中的一部分，與原來的受精卵細胞共同分化成為身體的各種組織。由於這樣的個體身上同時具有兩種細胞的來源，所以科學家們以嵌合體命名之。
自 1990 年代起由於基因剔除鼠的技術趨於成熟，嵌合體老鼠大量的被應用在研究當中，這些黑白相間的小傢伙世世代代，默默地為人類生物科技貢獻了有近 30 年的歷史。
人類胚胎幹細胞。圖／Nissim Benvenisty @ wikimedia commons
胚胎幹細胞是道德爭議的導火線
如同前述，胚胎幹細胞是嵌合體生物製造過程中的關鍵，自從 1988 年小鼠胚胎幹細胞培養技術確立了之後，科學家們便嘗試著建立其他物種的胚胎幹細胞株。當然，其中最具有指標意義，蘊含龐大商機的，便是人類胚胎幹細胞。由於胚胎幹細胞株的取得需要建立在破壞受精卵的基礎，人類胚胎幹細胞的研究很快地便受到了國際社會的高度關切。
除了宗教議題上的討論之外，這種藉由某種程度上的殺生以完成所謂造福人群的作法有無違背人類道德底線？這樣的議題引起相當的討論。
所幸的是，日裔科學家山中伸彌在 2006 年提出「誘導式多能幹細胞」（induced pluripotent stem cells），藉由基因轉殖的方式將體細胞轉變成為具有多功能分化能力之幹細胞的方法，似乎為科學界提供了一條擺脫道德包袱的出路。
心臟不好？找小豬幫你的忙吧！
幹細胞的魅力在於其再生能力，人們寄望著幹細胞的研究最終得以運用在疾病上的治療，或者更深一層的，希望透過這些再生的魔力讓人青春永駐、返老還童。不過，現行醫療上利用外科手段執行修復醫療時，組織上的縫補仍是主要的方式，這意味著幹細胞需要先行製造成一塊「有功用的肉」才能供醫療使用。
而這塊「有功用的肉」其實一點都不簡單，它可能需要有數種完全分化的細胞共同組成，才具備執行組織的功能性，並且需要有相當的間質纖維來提供有效的物理性支撐。現今組織工程（tissue engineering）方面的專家，主要的研究主題就在於此，他們嘗試的利用天然或人工合成物製作「生物支架（scaold）」，並且應用最新的 3D 列印技術，嘗試著將幹細胞與生物支架有效的整合，生產「有功用的肉」供臨床醫療上使用。
另外一群的科學家則有著不一樣的想法。如果說可以用其他生物生產人類可用的器官，何必勞師動眾的以純然人工組合的方式製造呢？對免疫學稍有概念的讀者馬上會想到免疫排斥的議題。是的，這類異種移植（xenogeneic transplant）雖在醫療上行之有年（例如用豬心瓣膜治療人類心臟瓣膜破損的疾病），但病友需持續的服用藥物來控制排斥現象的發生。
利用異種嵌合體的製備，是否有機會實現在動物身上製造完全由另一種生物細胞所構成的器官，來減低未來移植時免疫排斥上的問題呢？
在 2010 年由中內啟光教授所率領的哈佛大學研究團隊，在《Cell》期刊中發表的文章中證實了這樣的可能。研究團隊利用無法形成胰臟中 pdx1 的基因缺陷小鼠囊胚期胚胎為材料，以顯微注射的方式植入擁有多能分化性的大鼠幹細胞，便可在這個異種嵌合體上成功的培育出近乎純然由大鼠所構成的胰臟。
I have a 人類幹細胞，I have a 豬胚胎，嗯！
大鼠–小鼠嵌合體試驗的成功暗示著後續的龐大商機。人類的幹細胞能否也能與體型或血緣相近的動物胚胎形成異種嵌合體，作為生產可供人類移植時器官供應的一種方式呢？
今年初發表於《細胞 Cell》期刊中的文章提出了這樣的可能性。這篇由美國沙克研究所所發表的論文有著兩個重要的結論：其一是透過 CRISPR 基因體基因剪輯技術，團隊可以將大鼠的受精卵進行前處理，使其 pdx1 基因造成缺損，來提高這個異種嵌合體之胰臟中源自小鼠細胞所佔的比例。
第二點其實頗有爭議性，該團隊嘗試著將人類幹細胞與豬胚胎進行異種嵌合體實驗，並將嵌合體胚胎移入孕母豬的子宮內進行著床測試，來驗證人類幹細胞形成異種嵌合體的可能。因為深知整個實驗的敏感性，研究團隊僅就著床後 21～28 天進行初步的探討。就應用的層面來看，整個實驗仍談不上成功，在這個人豬異種嵌合體中，人類的幹細胞僅有少量的嵌合，目前約占整體胚胎細胞中的 10 萬分之一不到。
異種嵌合體的實驗應用尚未稱得上全面成功。圖／Mutinka @ pixabay
當嵌合體模糊人跟動物的界線，道德基礎是否該重新定義？
人豬異種嵌合體研究自發表以來便受到廣泛的關注，有的報導專注於實驗內容的描述，有的報導則持樂觀的態度，認為此項研究為長久以來外科移植治療上捐贈器官不足的問題開啟了一扇希望之窗。華人社會中也有些戲謔性的報導，談論著在未來西遊記中的二師兄是否會真實的出現在眼前，少有報導能嚴肅地看待整件事情的發展。個人認為，利用人類幹細胞所進行之異種嵌合體研究，在某種程度上有如開啟潘朵拉之盒，需集思廣益及早訂定相關規範因應。
以目前分子生物學相關技術的進展，想要改進前述實驗當中人豬異種嵌合體中人類細胞所占有的比例有著相當樂觀的進步空間（沙克研究所的論文報告已經暗示著用 CRISPR 技術增進細胞比例的可能），或許我們得開始思考，當異種嵌合體中人類細胞的比例高過於一定的標準時，我們能否仍可單純的將其視之為非人類的動物個體，而對它們的器官予取予求？這類研究所造成的模糊化種間界線的現象將無可避免地衝擊人類的道德基礎。
畢竟在傳統道德認知上，殺生與殺人之間還是有段相當的差距。
心智（mind）似乎是人之所以異於其他物種的關鍵，某些報導中受訪的科學家關注於人類幹細胞在異種嵌合體當中構成大腦的比例問題。
雖然有科學家樂觀的解釋人類大腦與豬大腦在發育時程上有相當的一段差距，暗示在人豬異種嵌合體中豬腦仍舊是豬腦的可能性，再則，在異種嵌合體當中人類腦細胞數目的多寡也許並不意味著擁有人類心智的多少，不過生命也許正會以出人意表的方式呈現。當回顧歷史，大多數的科學家在西元 2000 年左右時其實對於大小鼠異種嵌合體成功的機率抱持著相當懷疑的態度。
延伸閱讀
- Wu, J. et al., Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells. Cell, Vol.168 473-486, 2017.
本文選自《科學月刊》2017 年 8 月號
什麼？！你還不知道《科學月刊》，我們 47 歲囉！
入不惑之年還是可以當個科青
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