作者／黃正球（美國貝勒醫學院發育生物學博士，研究領域為瘙癢與疼痛的神經機制，目前於美國聖路易斯華盛頓大學進行博士後研究）
糖尿病是影響現代人健康甚鉅的一種代謝疾病，據統計目前全球約有3%的人口罹患糖尿病，所花費的醫療開銷，一年超過六千億美金。
第一型糖尿病起於胰島β細胞的數量減少或功能異常，造成分泌的胰島素不足。第二型糖尿病則是主要因為胰島素阻抗（insulin resistance），即細胞無法正常反應胰島素引起的生理功能；隨著病情的加重，會進而引發β細胞受損、死亡，導致胰島素分泌的不足。雖然目前有口服降血糖藥物或胰島素注劑可以當作治標的療法，但畢竟調整血糖的功效還是不如身體內健康的β細胞靈活。加上近年研究顯示，成體的β細胞在高血糖刺激或胰島素阻抗的情形下，能進行細胞分裂增生，對胰島素分泌與血糖調控有短期代償的效果，所以如果找到能長期促進β細胞增生的因子，或開發出等效的藥物，從根源醫治糖尿病的夢想也許就不遠了！
目前糖尿病患者只能透過吃藥與注射胰島素來控制，圖為Humalog(優泌樂，降血糖劑)與注射管。 Source: flickr
發現神奇蛋白 糖尿病藥到病除？
在這樣的邏輯和驅力下，科學家們以實驗小鼠為模型，開始了找尋這類因子的征戰。2013年4月，美國哈佛大學的莫爾頓（Doug Melton）與實驗室同儕，在Cell期刊上發表了一篇可能會徹底改變糖尿病治療方法的論文。他們利用一個短肽S961作為胰島素受體拮抗劑，阻斷胰島素的訊息傳遞，在小鼠中建立了第二型糖尿病的模型。如前所述，由於胰島素阻抗作用產生的代償，小鼠的β細胞開始分裂增生，而胰島素分泌也顯著增加。他們先以實驗排除了S961直接影響β細胞增生的可能性，然後進一步利用基因微矩陣（DNA microarray）分析了和代謝有關器官的基因表現，發現有一個基因在第二型糖尿病小鼠的肝臟與白脂肪中大量表現，並且會表達一個能被細胞釋放的蛋白。更令人驚奇的是，在小鼠的肝臟中外加表達這個蛋白，可以促進胰島β細胞的分裂增生和胰島素的分泌，而且能有效調節血糖和葡萄糖耐受能力（glucose tolerance）。於是論文作者將這個神奇的蛋白取名為Betatrophin（胰島β細胞滋養因子）。
這個革命性的發現，受到Cell期刊肯定，加上哈佛校方的宣傳和眾多媒體爭相報導，不但科學從業者熱烈討論，數以千百計的糖尿病患者也紛紛透過各種管道，詢問這個可能徹底治癒糖尿病的「靈藥」。當然，也吸引了許多投資客與生技製藥業的目光……
但是，很可惜現實不是童話
2014年底，雷傑納隆（Regeneron）藥廠掌管代謝研究的格羅馬達（Jesper Gromada） 與其團隊， 在Cell期刊上刊登了一篇打臉莫爾頓的論文。文中先餵食小鼠高脂飼料以誘發第二型糖尿病，然後檢測野生型小鼠和Betatrophin基因剔除小鼠，胰島β細胞的增生能力。實驗結果證明，Betatrophin 基因剔除小鼠β細胞的增生能力，和野生型小鼠沒有區別。再來作者利用原本莫爾頓實驗室使用的短肽S961，在野生型與Betatrophin基因剔除小鼠上引發第二型糖尿病，測試不同糖尿病模型是否導致不一樣的結果。很不幸的，還是沒有發現這兩個基因型的小鼠，在β細胞的增生上有任何差異。結合上述兩個實驗，得到的結論是Betatrophin對β細胞增生並不是必要條件。
生命生存則水存在為真，但水存在則生命生存為假(還有陽光跟空氣阿!)。我們可以說，生命生存為水存在的「充分非必要條件」，而水存在為生命生存的「必要非充分條件」。而上述「Betatrophin對β細胞增生並不是必要條件」，是β細胞增生為Betatrophin「充分非必要條件」，意即，除了Betatrophin外，還有其他因素影響β細胞增生，但是後面的實驗結果似乎並不支持Betarophine是「充分非必要條件」。 Source: Pixabay
更慘的是，作者在野生型和Betatrophin基因剔除小鼠的肝臟中外加Betatrophin蛋白，發現對β細胞增生、血糖調節、胰島素分泌以及葡萄糖耐受能力，居然一點功效也沒有！這個結果顯示，Betatrophin對β細胞增生連充分條件都不是，雷傑納隆團隊完全無法重複莫爾頓實驗室在2013年所發表的結果，Betatrophin這個靈藥一下被打回不起眼的原名：ANGPTL8（類血管生成素8號）。
緊鄰著雷傑納隆團隊發表的Cell期刊論文旁邊，其實有莫爾頓實驗室發表的更正聲明。他們首先重複了之前在肝臟中表達Betatrophin的實驗，並大大增加了樣本數（從原本的7隻到目前的52隻），計量後發現，外加的Betatrophin對胰島β細胞的增長只有非常細微的幫助（卻可以對胰島素的分泌有明顯的助益？）。而同時他們也承認，剔除Betatrophin基因並不會減少小鼠在第二型糖尿病病程初期β 細胞的增長……
「七隻小鼠的數據」為什麼你相信了？
從上述事件，我們能得到什麼訊息？又要怎麼去深辨其中的玄機呢？
第一，當我們在科學期刊上閱讀到一個「劃時代」、「革命性」發現的標題時，請先保持一種理性分析的心態，從頭到尾檢測文章中的實驗數據，是否足以撐得起作者的敘述與結論。在Betatrophin的事件中，原本Cell期刊論文裡最關鍵的活體實驗，其實只用了區區7隻小鼠，其中的4隻並沒有任何作用，顯示出的統計差異是源於另外3隻小鼠的樂透效應（Jackpot Effect），所以當樣本數增加到52隻之後，真正可能有生理意義的數據才顯露出來。
再者， 以Cell這樣一個頂尖期刊， 不管是編輯或是審稿者都不該不了解「充分且必要條件」的重要性，但Betatrophin的原始論文裡， 就是少了這麼一個用Betatrophin基因剔除小鼠來顯露必要條件的實驗，不知是否是作者的光環太過耀眼，屏蔽了編輯和審稿者實事求是的審核標竿。
第二，當我們從新聞媒體或網路上聽聞一個科技或醫藥新知，在廣泛轉發親朋好友之前，請盡量查明消息的出處以及相關的科學文章。在網路發達、新聞氾濫的當今社會，有太多良莠不齊的媒介能傳播不實甚至有害的消息，也有太多的假專家或有心人士署名一些似是而非的資訊。網路消息這把雙面刃，怎麼使用得當，對網路普及率這麼高的臺灣民眾來說，的確是一門不簡單的課題。
最後強調，希望各位讀者在閱讀吸收所謂的科技新知時，請多重視資訊中的立論、證據與邏輯性，做出您個人理性的判斷，當然，受審視的也包括您現在正在讀的這篇評論。
參考文獻
1. Yi, P., Park, J. S. and Melton, D. A., Betatrophin: a hormone that controls pancreatic β cell proliferation, Cell, Vol. 153: 747-58, 2013.
2. Gusarova, V., Alexa, C. A., Na, E. et al., ANGPTL8/betatrophin does not control pancreatic beta cell expansion, Cell, Vol. 159: 691-6, 2014.
3. Yi, P., Park, J. S. and Melton, D. A., Perspectives on the activities of ANGPTL8/betatrophin, Cell, Vol. 159: 467-8, 2014.
本文選自《科學月刊》2015年10月號
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